IM VETERINARIA #32

65 im veterinaria P ero ¿qué sabemos sobre el mecanismo de acción de es- tos compuestos? Y ¿cómo los podríamos integrar a un trata- miento farmacológico tradicional? En este artículo examinaremos las bases del sistema sobre el que actúan los fitocannabinoides, y veremos cómo trabajan estas moléculas para ayudar a reducir el dolor somático. En otra oportunidad, revisaremos el mecanis- mo de acción en más detalle y evalua- remos otras posibles aplicaciones para estos compuestos. ¿Qué son los fitocannabinoides y cómo actúan? Los fitocannabinoides son molécu- las de 21 átomos de carbono sintetizados directamente en sus formas ácidas por la planta de Cannabis. Por lo tanto, los principales fitocannabinoides presentes en el material vege- tal fresco son CBDA, Δ9-THCA, CBGA, etc. (Fundación Canna, 2021). El grupo carboxilo de estos compuestos no es muy es- table y se pierde fácilmente en forma de CO2 bajo la influencia del calor o de la luz, lo que provoca la transformación en las formas neutras (descarboxiladas) CBD, Δ9-THC, CBG, etc. En los animales, los fitocannabinoides interactúan con el siste- ma endocannabinoide (SEC). Se cree que el SEC es el sistema de receptores más grande y antiguo del cuerpo. Algunos au- tores lo llaman un “metasistema”, ya que funciona con otros sistemas en el cuerpo como, por ejemplo, el sistema opioide. El SEC está compuesto de los mediadores, receptores y enzimas que juntos ejercen funciones de regulación auto- crinas, paracrinas, neurológicas y neuromusculares como percepción del dolor, inflamación, sueño, estado de ánimo (emociones), etc. Este sistema es tan complejo que algunos autores utilizan el término “ endocannabinoidoma” para representar la plétora de mediadores establecidos o putativos químicamente simi- lares a, y/o metabólicamente derivados de AEA y 2-AG (que se han definido colectivamente como ‘mediadores relacionados con endocannabinoides’). El conjunto de estos diversos com- puestos, sus enzimas metabólicas y sus dianas moleculares previamente conocidas o novedosas y aún por caracterizar, constituye en conjunto un número bastante alto de metabo- litos ( > 100) y proteínas con genes codificantes ( > 25), y podría ser visto como un ‘oma’ por derecho propio. De ahí el nombre propuesto ‘ endocannabinoidoma ’ para este gran conjunto de moléculas (Di Marzo, 2015). El rol del SEC en la modulación de procesos fisiológicos permi- te a los fitocannabinoides ayudar a regular estos procesos. La modulación farmacológica del SEC se puede lograr agonizan- do o antagonizando directamente los receptores, o inhibien- do la inactivación o regulando la reabsorción de los mediado- res (Jung, 2015). Los fitocannabinoides y el efecto séquito En la década del 70, cuando se comenzaron a aislar los fito- cannabinoides para estudiar sus propiedades farmacológicas, toda la atención se centró en el Δ9-THC y en sus efectos psico- trópicos. Sin embargo, muchos de los compuestos sintéticos que se crearon desde entonces, como análogos del THC y de las enzimas del SEC, presentaron eficacia y márgenes de segu- ridad mucho menores que los de los extractos naturales del cáñamo. El amplio alcance del SEC, así como la complejidad de los ex- tractos naturales han intrigado a muchos científicos, y han lle- vado a descubrir lo que hoy conocemos como Efecto Séquito. Este efecto se puede resumir en que 1+1 no hace 2, sino quizás 10. Por ejemplo, estudios en analgesia han demostrado que el CBD puro produce una curva de respuesta a la dosis bifásica en la que dosis más pequeñas reducen las respuestas al do- lor hasta que se alcanza un pico y, a partir de ahí, posteriores aumentos en la dosis resultan inefectivos o incluso contrapro- ducentes. Sin embargo, se ha visto que extractos de espectro completo con dosis equivalentes de CBD no muestran una respuesta bifásica sino una curva de respuesta a la dosis lineal, de tal forma que el extracto botánico produce analgesia incre- mental de acuerdo con la dosis sin que se observe un efecto techo. Esto sería el resultado del llamado efecto séquito, don- de los diferentes componentes del extracto actúan a distintos niveles y en los diversos mecanismos del dolor. (Gallily, 2015) (Russo E. B., 2018) Los fitocannabinoides y la modulación de la transmisión neuronal De los dos receptores endocannabinoides (CB1 y CB2) sabe- mos que los CB1 se encuentran principalmente en el Sistema Nervioso Central (SNC), y que los CB2 se encuentran en todo el resto del cuerpo y están estrechamente relacionados con el sistema inmunológico. El CBD actúa como modulador alosté- rico del CB1, es agonista del TRPV1 y el 5-HT 1A ., antagonista del GPR55, inhibe la reabsorción célula de AEA, noradrenalina, do- MEDIADORES (Endocannabinoides) Anandamida (AEA) 2-Araquidonil glicerol (AG-2) Virodhamina Éter de noladina NADA RECEPTORES ENZIMAS Receptor cannabinoide 1 (CB1) Receptor cannabinoide 2 (CB2) Receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) Receptor acoplado a proteína G 55 (GPR55) TPostsinápticas: FAAH: ácido graso amida hidrolasas NAAA: amida hidrolasa del ácido N-aciletanolamina Presináptica: MAGL o MGL: Monoacilglicerol lipasa (Hohmann, 2004) (Lauckner, 2008) (Mechoulam, 2005) (Morales, 2017) (Reggio, 2010)