Pero ¿qué sabemos sobre el mecanismo de acción de es[1]tos compuestos? Y ¿cómo los podríamos integrar a un tratamiento farmacológico tradicional? En este artículo examinaremos las bases del sistema sobre el que actúan los fitocannabinoides, y veremos cómo trabajan estas moléculas para ayudar a reducir el dolor somático. En otra oportunidad, revisaremos el mecanismo de acción en más detalle y evaluaremos otras posibles aplicaciones para estos compuestos.

¿Qué son los fitocannabinoides y cómo actúan?

Los fitocannabinoides son moléculas de 21 átomos de carbono sintetizados directamente en sus formas ácidas por la planta de Cannabis. Por lo tanto, los principales fitocannabinoides presentes en el material vegetal fresco son CBDA, Δ9-THCA, CBGA, etc. (Fundación Canna, 2021). El grupo carboxilo de estos compuestos no es muy estable y se pierde fácilmente en forma de CO2 bajo la influencia del calor o de la luz, lo que provoca la transformación en las formas neutras (descarboxiladas) CBD, Δ9-THC, CBG, etc.

En los animales, los fitocannabinoides interactúan con el sistema endocannabinoide (SEC). Se cree que el SEC es el sistema de receptores más grande y antiguo del cuerpo. Algunos autores lo llaman un "metasistema", ya que funciona con otros sistemas en el cuerpo como, por ejemplo, el sistema opioide. El SEC está compuesto de los mediadores, receptores y enzimas que juntos ejercen funciones de regulación auto[1]crinas, paracrinas, neurológicas y neuromusculares como percepción del dolor, inflamación, sueño, estado de ánimo (emociones), etc.

Este sistema es tan complejo que algunos autores utilizan el término "endocannabinoidoma" para representar la plétora de mediadores establecidos o putativos químicamente similares a, y/o metabólicamente derivados de AEA y 2-AG (que se han definido colectivamente como `mediadores relacionados con endocannabinoides´). El conjunto de estos diversos compuestos, sus enzimas metabólicas y sus dianas moleculares previamente conocidas o novedosas y aún por caracterizar, constituye en conjunto un número bastante alto de metabolitos (>100) y proteínas con genes codificantes (>25), y podría ser visto como un `oma´ por derecho propio. De ahí el nombre propuesto `endocannabinoidoma´ para este gran conjunto de moléculas (Di Marzo, 2015).

El rol del SEC en la modulación de procesos fisiológicos permite a los fitocannabinoides ayudar a regular estos procesos. La modulación farmacológica del SEC se puede lograr agonizan[1]do o antagonizando directamente los receptores, o inhibiendo la inactivación o regulando la reabsorción de los mediadores (Jung, 2015).

Los fitocannabinoides y el efecto séquito

En la década del 70, cuando se comenzaron a aislar los fitocannabinoides para estudiar sus propiedades farmacológicas, toda la atención se centró en el Δ9-THC y en sus efectos psicotrópicos. Sin embargo, muchos de los compuestos sintéticos que se crearon desde entonces, como análogos del THC y de las enzimas del SEC, presentaron eficacia y márgenes de seguridad mucho menores que los de los extractos naturales del cáñamo.

El amplio alcance del SEC, así como la complejidad de los extractos naturales han intrigado a muchos científicos, y han llevado a descubrir lo que hoy conocemos como Efecto Séquito. Este efecto se puede resumir en que 1+1 no hace 2, sino quizás 10. Por ejemplo, estudios en analgesia han demostrado que el CBD puro produce una curva de respuesta a la dosis bifásica en la que dosis más pequeñas reducen las respuestas al dolor hasta que se alcanza un pico y, a partir de ahí, posteriores aumentos en la dosis resultan inefectivos o incluso contraproducentes. Sin embargo, se ha visto que extractos de espectro completo con dosis equivalentes de CBD no muestran una respuesta bifásica sino una curva de respuesta a la dosis lineal, de tal forma que el extracto botánico produce analgesia incremental de acuerdo con la dosis sin que se observe un efecto techo. Esto sería el resultado del llamado efecto séquito, don[1]de los diferentes componentes del extracto actúan a distintos niveles y en los diversos mecanismos del dolor. (Gallily, 2015) (Russo E. B., 2018).

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