IM VETERINARIA #10

41 im veterinaria Los anticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmunitario que se unen a su antígeno específico en la superficie celular M odalidades de tratamiento tanto pasivas y activas se han utilizado para generar respuestas inmunita- rias anti-tumoral. La inmunoterapia pasiva implica la administración de agentes biológicos, tales como anticuerpos monoclonales o células inmunitarias adaptativas es- pecíficas de antígeno. La inmunoterapia activa busca causar una respuesta anti-tumoral del propio sistema inmunitario del pacien- te, generalmente por medio de la vacunación. La inmunoterapia activa tiene una memoria inmunitaria. Una respuesta inmunitaria adaptativa anti-tumoral que sea efectiva, requiere del procesa- miento y presentación de antígenos asociados a tumores (TAA) por células presentadoras de antígeno a las célulasT, seguidopor la activación y proliferación de las células T. El principal obstáculo en oponerse a esta respuesta es la tolerancia inmunológica; las célu- las del cáncer pueden presentar muy pocos TAA reconocibles a las célulasT. Además, el microambiente tumoral evoluciona para crear una barrera altamente inmunosupresora que limita la eficacia de una respuesta inmunitaria contra la neoplasia. Por lo tanto, una in- munoterapia exitosa debe de tratar de evitar odisminuir la toleran- cia inmune para así poder restablecer la inmunidad anti-tumoral. Tanto la inmunoterapia pasiva como la activa pueden ser especí- ficas o no específicas, por lo que la inmunoterapia incluye varias estrategias para el control del cáncer como lo son la activación inmunitaria no específica utilizando modificadores de respuesta biológica (la administración de bacterias atenuadas como bacillus Calmette-Guerin (BCG), virus oncolíticos, componentes celulares bacterianos y superantígenos), terapia no específica utilizando citoquinas (interleucinas (IL-2, IL-12, IL-15) e interferones), inmu- noterapia específica (vacunas tumorales), anticuerpos monoclo- nales, y la transferencia adoptiva de células T. Actualmente, en medicina veterinaria se está llevando a cabo investigación en to- das estas estrategias endistintos tipos de neoplasias. Dentrode las estrategias de inmunoterapia que actualmente han tenido mayor desarrollo son la administración de anticuerposmonoclonales y la vacunación antitumoral. Anticuerposmonoclonales Los anticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmuni- tario que se unen a su antígeno específico en la superficie celular. En la fisiología normal, son utilizados para combatir patógenos y cada anticuerpo es específico para una o unas pocas proteínas. Los anticuerpos monoclonales (mAb, por sus siglas en inglés) son anticuerpos idénticos porque son producidos por un solo tipo de célula del sistema inmunitario, es decir, todos los clones proceden de una sola célula madre. Es posible producir anticuerpos mono- clonales que se unan específicamente con cualquiermolécula con carácter antigénico. Los anticuerpos monoclonales que se unen con los antígenos del cáncer son los que se usan en las inmuno- terapias de anticuerpos. Estos usualmente reconocen receptores celulares de membrana como por ejemplo el CD20, un receptor de membrana de los linfocitos B. Tres clases principales de mAbs están actualmente en uso: (1) mAbs que se unen directamente a las células malignas y una vez unidos al antígeno de la célula, los anticuerpos pueden inducir una respuesta inmunitaria conocida como citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC, por sus siglas en inglés), pueden activar el sistema de complemento (citotoxicidad dependiente del complemento; CDC) o activar la fagocitosis de la célula neoplásica, todo esto lle- vando finalmente a la muerte celular; (2) mAbs que actúan para evitar que un receptor interactúe con su ligando, bloqueando así las vías de señalización que permiten el desarrollo y crecimiento del las células neoplásicas y (3) mAbs, denominados inhibidores de punto de control inmune, que actúan para modular directa- mente la actividad de las células inmunitarias adaptativas an- ti-tumor,previniendo la atenuación de la respuesta de las células T, permitiendo la activación de las células T para matar a las célu- las neoplásicas. Además de sus efectos primarios, mAbs median una respuesta inmunitaria anti-tumoral a través de la interacción de la porción Fc del anticuerpo con el correspondiente receptor en las células efectoras inmunes. Esta interacción desencadena la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC), fagocitosis y citotoxicidaddependiente del complemento (CDC), pudiendo conducir a la presentación del antígeno y la ge- neración de una respuesta inmune adaptativa. En la actualidad, el desarrollo de anticuerpos monoclonales en medicina veterinaria se está llevando a cabo, como es el caso del anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento de linfoma de células B en perros y el anti- cuerpo anti-CD52 para el tratamiento de linfoma de células T en el perros. En los Estados Unidos, la comercialización de estos pro- ductos está siendo ya realizada (AratanaTherapeutics), sin embar- go, estudios recientes sugieren que los productos elaborados con la primera generación de anticuerpos mononucleares (Anti-CD20 y Anti-CD52) no son tan específicos hacia los blancos como se esperaba, y por lo tanto no han demostrado una eficacia como especulada. Aparentemente, Aratana Therapeutics está llevando a cabo el desarrollo de una segunda generación de anticuerpos monoclonales. Vacunación terapéutica antitumoral Las vacunas terapéuticas antitumorales incluyen una variedad de enfoques para inducir la activación inmune, incluyendo la inyec- ción de células enteras o lisados de células neoplásicas, antígenos peptídicos, ADN plasmídico, utilizando vectores virales o células dendríticas activadas con antígenos asociados al tumor (TAAs). La inmunización antitumoral se basa en la presencia de TAAs que puede ser presentado eficazmente y ser reconocido por las célu- las T citotóxicas y células B productoras de anticuerpos. El éxito de una vacuna contra el cáncer se basa en su capacidad para superar la tolerancia de las células T hacia estos antígenos con el fin de in- ducir una respuesta inmunitaria eficaz y durable. La primera vacuna terapéutica antitumoral en ser aprobada para cualquier especie fue la vacuna de ADN xenogénico, Oncept (Me-